Multiple Sklerose

Therapie zur Verminderung der Progression

Studien zur Progredienz der Erkrankung sind wegen des sehr variablen klinischen Verlaufs nur schwer beurteilbar, zudem sind sie meist nicht miteinander vergleichbar, da unterschiedliche Studien-Einschlußgründe und auch unterschiedliche Bewertungen (z.B. MR-Veränderungen) erfolgten. Mit Hilfe der MR-Tomographie können auch subklinische Verläufe erfaßt werden; die Gabe von Gadolinium ermöglicht, akute Herde von Glianarben zu unterscheiden. Es wird deswegen allgemein gefordert, dass neue Studien MR-Verlaufskontrollen vorsehen.

Wenige Substanzen sind heute (1998) ausreichend in ihrer Wirkungsweise belegt, dies sind Interferon Beta-1a und Interferon Beta-1b, Copolymer-1 (COP-1) und Immunglobuline.

Interferone

Interferone sind Zytokine. Durch virale Infektionen und andere biologische Induktoren induzieren sie antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Abläufe. Für die MS wurden in multizentrischen Studien Interferon Beta-1a und Beta-1b bewertet und ihre positive Wirksamkeit sowohl klinisch als auch in MRI-Untersuchungen nachgewiesen. Die Studienergebnisse beider Interferone sind jedoch nicht direkt vergleichbar. Man kann daher die Empfehlungen für das eine oder andere Medikament nicht aus den Studienergebnissen ableiten.

Manche Patienten zeigen unter der Interferon-Therapie eine Wirkungsreduktion. Ob dies auf neutralisierend wirkende Antikörper zurückzuführen ist, ist nicht erwiesen. Für die Dauer der Therapie gibt es keine Empfehlung. Gründe für Therapieabbrüche sind fehlende Wirksamkeit und Unverträglichkeit.

• NW der eingesetzten b-Interferone
• Fieber
• grippeähnliche Symptome
• Muskelschmerzen
• Asthenie
• Schüttelfrost
• Depressionen
• lokale Hautreaktionen

Copolymer-1 (COP-1)

A: Copaxone®

Ein Ansatz dafür findet sich in der Behandlung mit COP-1, einem synthetischen Peptid, das Ähnlichkeit mit Anteilen des basischen Proteins aus dem Myelin hat. In vitro verdrängt es myelinbasisches Protein und andere Enzephalitogene aus der Bindung von antigenpräsentierenden Zellen. In klinischen Studien mit dieser Substanz fand sich bei Patienten mit schubförmigen Verlauf und geringem neurologischen Defizit eine Verminderung der Schubrate.

Dies ist die erste antigenspezifische Therapie bei schubförmiger remittierender MS. COP-1 ist ein synthetisches Polypeptid. Es liegen 2 Studien vor

• Dosis
• 20mg/d s.c.
• hierbei gesicherte Reduktion der Schubfrequenz und signifikante Besserung der Behinderung
• Patienten mit niedriger Behinderung profitieren am meisten von der COP-1 Therapie.
• MR-Untersuchungen sind bisher noch nicht aussagekräftig.
• NW
• lokale Hautreaktionen (welche oft über die gesamte Behandlungsphase anhalten.
• sporadisch: Engegefühl in Brust, Herzklopfen, Angst, eventuell Dyspnoe für 30s-30min.

Immunglobuline

Intragam® wurde untersucht von der AIMS (Austrian Immunglobulin MS Study Group).

• Dosis
• 0,15-0,2g/kgKG i.v.
• in einer Doppelblindstudie plazebokontrolliert fand sich nach 2 Jahren (in Klammer die Plazebogruppe)
• Besserung bei 31% (16%) der Patienten (Besserung der EDSS um mindestens 1 Punkt)
• keine Änderung bei 51% (63%)
• Verschlechterung bei 16% (23%)
• Verminderung der Schubrate um mehr als 50%
• NW bei 4% (Placebo 5%)
• in Österreich ist Intragam® zur Zeit (Anfang 1998) noch nicht zugelassen (als MS-Therapie).

Andere Substanzen

• Methotrexat, Cyclophosphamid, Mitoxantron, Linomide, orales Myelin-basierendes Protein, Cladribine u.a. Präparate werden zur Zeit noch getestet. Ein seriöser Einsatz außerhalb von Studien ist zur Zeit nicht gerechtfertigt.
• Kortikosteroide
  • In der üblichen Dosierung zeigen Kortikosteroide eine antiphlogistische und immunsuppressive Wirkung. Unter der Therapie zeigt das Differentialblutbild eine Leukozytose mit Granulozytose sowie eine Lymphopenie. Dadurch wird bei einer kombinierten immunsuppressiven Behandlung die Einschätzung der Knochenmarksdepression erschwert. Kortikosteroide beeinflussen T- und B-Lymphozyten sowie Makrophagen.
  • Mit einer Dosiserhöhung nehmen neben dem therapeutischen Effekt immer auch die Nebenwirkungen zu, insbesondere die Nebennierenrindensuppression. Wird bei konstanter Gesamtdosis die Einnahme auf mehrere Einzeldosen verteilt, treten mehr Nebenwirkungen auf als bei einmaliger Einnahme. Die wenigsten Nebenwirkungen sollen bei alternierender Einnahme (doppelte Tagesdosis in 2tägigem Abstand) auftreten. Dieses Einnahmeschema ist jedoch zu Beginn einer Behandlung i.a. nicht ausreichend und sollte erst im Verlauf der Dosisreduktion angestrebt werden. Bei einer kurzfristigen hochdosierten Gabe sind kaum Nebenwirkungen zu erwarten; vereinzelt wurden jedoch anaphylaktische Reaktionen beschrieben. Für die Oraltherapie in der Neurologie wird von den meisten Autoren Prednison und Prednisolon empfohlen, da mit diesen Substanzen die meisten Erfahrungen vorliegen.
  • Nach längerdauernder Therapie muß die Dosisreduktion aufgrund der möglichen Nebennierenrindeninsuffizienz langsam erfolgen. In Streßsituationen ist evtl. eine zusätzliche Kortikosteroid-Gabe erforderlich. Bei geplanter langfristiger Therapie sollten folgende Punkte beachtet werden:
    • Röntgenthorax zum Ausschluß eines spezifischen Prozesses
    • regelmäßige Kontrollen von Blutzucker und RR, evtl. auch Kontrolle der Elektrolyte
    • prophylaktische Gabe von H2-Blockern
    • Röntgen-Kontrolluntersuchungen der Wirbelsäule bzw. medikamentöse Behandlung einer evtl. Osteoporose (v.a. bei Frauen in der Menopause)
    • augenärztliche Kontrollen (Katarakt, Glaukom)
• Azathioprin (Imurek®):
  • Bei Autoimmunerkrankungen wird i.a. eine Dosis von 2-2,5mg/kgKG/d eingesetzt. Da die therapeutische Wirkung erst nach einigen Wochen bis Monaten zu erwarten ist, ist bei einer akuten Symptomatik (z.B. Myasthenia gravis) zu Beginn der Therapie eine gleichzeitige Gabe von Kortikosteroiden erforderlich. Es besteht ein geringeres Mutagenitätsrisiko als bei einer immunsuppressiven Therapie mit Cyclophosphamid; allerdings zeigt Azathioprin bei einigen Erkrankungen (v.a. bei Vaskulitiden) eine schwächere therapeutische Wirkung.
  • Sowohl während der Therapie als auch in den ersten sechs Monaten nach Absetzen der Substanz sind bei Männern und Frauen kontrazeptive Maßnahmen erforderlich. Vor und während der Therapie müssen regelmäßige Kontrollen der Transaminasen und v.a. des Differentialblutbildes (Thrombozytopenie möglich!), anfangs in wöchentlichen, später in 2-3monatigen Abständen erfolgen. Ein Absinken der Leukozyten unter 2000-3000/mm3 erfordert ein völliges Absetzen der Medikation für 1-2Wo. Danach sollte die Therapie in reduzierter Dosis fortgeführt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol (Urosin®, Zyloric®) muß die übliche Azathioprin-Dosis auf ¼ reduziert werden.
• Cyclophosphamid (Endoxan®)
  • Cyclophosphamid zeigt bei einigen Autoimmunerkrankungen eine bessere therapeutische Wirkung als Azathioprin, gleichzeitig aber auch mehr und schwerwiegendere Nebenwirkungen. Besonders häufig sind
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Alopezie
    • hämorrhagische Zystitis
  • Nicht unerheblich, v.a. bei jüngeren Patienten, sind die mögliche Induktion einer malignen Erkrankung sowie die Teratogenität.
  • Neben der oralen Gabe wurde teilweise auch die i.v. Gabe eines Bolus angewandt. In letzer Zeit werden häufig "Pulstherapien" mit dazwischenliegenden behandlungsfreien Intervallen empfohlen. Häufig wird eine kombinierte Therapie mit Kortikosteroiden durchgeführt.
  • Zu Beginn einer Therapie müssen Blutbildkontrollen und Dosisanpassungen sehr engmaschig durchgeführt werden, da sich die Medikamentenwirkung erst nach 5-7 Tage am Blutbild erkennen läßt. Bei einer Leukozytenzahl <3500/mm3 muß die Dosis angepaßt bzw. das Medikament kurzfristig abgesetzt werden.
  • Zur symptomatischen Therapie der gastrointestinalen Beschwerden wird Metoclopramid (Paspertin®) bzw. Dimenhydrinat (Vomex®) empfohlen. Auch bei einer niedrigdosierten Behandlung tritt bei einem sehr hohen Prozentsatz der Patienten eine Alopezie auf, die allerdings oft auch schon unter Therapie reversibel ist. Um der Entwicklung einer hämorrhagischen Zystitis vorzubeugen, sollte die orale Einnahme morgens erfolgen. Außerdem müssen die Patienten angewiesen werden, viel zu trinken. Bei Miktionsstörungen Katheter. Bei Hämaturie oder Dysurie Abbruch der Medikation. Zur Verringerung der Blasentoxizität kann zusätzlich Mesna (Uromitexan®) gegeben werden.

Medikation in der Schwangerschaft

Nach retrospektiven Untersuchungen ist eine Verschlechterung der Erkrankung während der Schwangerschaft eher unwahrscheinlich, allerdings hat man eine erhöhte Schubrate in den ersten Monaten post partum beobachtet. Bei Kinderwunsch sollte die Beratung immer die individuelle gesundheitliche und soziale Situation berücksichtigen. Die Grundkrankheit als solche stellt keine generelle Kontraindikation für eine Schwangerschaft dar.

Eine hormonelle Kontrazeption ist ebenfalls nicht kontraindiziert.

Sollte ein Schub während der Schwangerschaft auftreten, darf Prednison außerhalb des ersten Trimenons, wenn überhaupt, nur kurzfristig und möglichst niedrig dosiert angewandt werden. Azathioprin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte mindestens 6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft bei den Partnern abgesetzt werden.

Nach medikamenöser Therapie mit Cyclophosphamid ist von einer Schwangerschaft abzuraten

Symtomatische Therapie

Bei rezidivierenden Harnwegsinfekten Einsatz von Antibiotika, Die Therapie von motorischen Syndromen (Spastik, Tremor) und Blasen- und Sexualfunktionsstörungen sowie evtl. auftretender (zerebraler) Anfälle, oder von Trigeminusneuralgie, sind den entsprechenden Kapiteln zu entnehmen.