Friedreich Ataxie

Ursache

Die Friedreich-Ataxie (FA, ICD11: 8A03.10) ist eine genetisch bedingte, neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation im FXN-Gen verursacht wird. Diese Mutation führt zu einem Mangel an Frataxin, einem Protein, das für die Funktion der Mitochondrien essenziell ist.

Als Gendefekt liegt am Chromosom 9 ein GAA-Triplet wiederholt vor: FXN-Gen (Chromosom 9q13-21.1)

• • Die häufigste Mutation ist eine GAA-Trinukleotid-Expansion im ersten Intron des FXN-Gens.
  • Gesunde Personen haben etwa 5–33 Wiederholungen von GAA.
  • FA-Patienten haben über 70–1000 Wiederholungen.
  • Diese Expansion führt zur epigenetischen Stilllegung des FXN-Gens, wodurch weniger oder gar kein Frataxin-Protein produziert wird.

Vererbungsmodus

• • Autosomal-rezessiv
  • Beide Eltern müssen Träger eines mutierten FXN-Gens sein.
  • Wenn beide Eltern ein mutiertes Allel haben, beträgt das Risiko für das Kind, an FA zu erkranken, 25 %.
  • Prävalenz:  1:25000 bis 1:50000

Pathophysiologie

Warum führt der Frataxin-Mangel zur Erkrankung?

1. Mitochondriale Dysfunktion

• • Frataxin ist wichtig für die Eisen-Schwefel-Cluster (Fe-S-Cluster) in den Mitochondrien.
  • Ohne Frataxin kommt es zur Eisen-Akkumulation in den Mitochondrien und zu oxidativem Stress.

2. Nervenzellschädigung

• • Besonders betroffen sind die dorsalen Wurzeln und Hinterstränge des Rückenmarks, das Kleinhirn und die spinozerebellären Bahnen.
    Dies erklärt die Gangunsicherheit (Ataxie) und Koordinationsprobleme.
    Anders gesagt:
    • Degeneration der
      • Tractus spinocerebellares
      • Hinterstränge inkl. Ganglia dorsalia
      • Tractus corticospinales
    • milde Degeneration im späteren Verlauf von
      • Kleinhirns
      • Hirnstammes.

3. Herz- und Muskelschäden

• • FA-Patienten entwickeln oft eine hypertrophe Kardiomyopathie.
    Die gestörte Energieversorgung der Muskeln führt zu Muskelschwäche.

4. Diabetes-Mellitus-Risiko

• • Störungen im Eisenstoffwechsel beeinträchtigen auch die Funktion der Bauchspeicheldrüse.

Klinik

• • im ZNS / PNS
    • sensomotorische Polyneuropathie (distal betonte, atrophische Paresen)
    • Ausfall der Muskeleigenreflexe
    • Gang- Stand- und Extremitätenataxie
    • Dysarthrie
    • Tiefensensibilitätsstörungen
    • Spastik als „Pyramidenbahnzeichen“ ist möglich
    • Optikusatrophie
    • Innenohrschwerhörigkeit
  • im weiteren Verlauf
    • Augenbewegungsstörungen
    • Blaseninkontinenz
  • außerhalb des ZNS
    • Kyphoskoliose
    • Hohlfuß
    • Kardiomyopathie
    • Diabetes mellitus.

Ein frühes Manifestationsalter weist in der Regel auf eine rasche Progredienz hin. Lebenserwartung durchschnittlich 38 Jahre.

DD

• • Abetalipoproteinämie
  • HMSN
  • M. Refsum

Therapie

Für die Friedreich-Ataxie gibt es derzeit keine kausale Therapie, aber verschiedene medikamentöse Ansätze zur symptomatischen Behandlung und Verlangsamung des Krankheitsverlaufs. Zu den Standardtherapien gehören:

1. Disease-Modifying Therapien (neue spezifische Medikamente)

• • Omaveloxolon (Skyclarys™)
    • Zugelassen in den USA (2023), in der EU noch in Prüfung.
    • Wirkung: Beeinflusst den Nrf2-Signalweg, um oxidativen Stress zu reduzieren und die mitochondrialen Funktionen zu verbessern.
    • Studien: Verbesserte motorische Funktionen bei Patienten im Vergleich zu Placebo.

2. Antioxidative und mitochondrial unterstützende Medikamente (off-label)

• • Idebenon (Raxone®)
    • Verwendet in einigen Ländern zur Behandlung der Friedreich-Ataxie, obwohl nicht offiziell zugelassen.
    • Wirkung: Antioxidativ, verbessert möglicherweise die mitochondriale Funktion und reduziert kardiale Hypertrophie.
    • Studienlage: Uneinheitliche Ergebnisse, keine klare Wirksamkeit auf neurologische Symptome.
  • Coenzym Q10 + Vitamin E
    • Wirkung: Unterstützung der mitochondrialen Funktion.
    • Studien: Einzelne kleine Studien zeigen eine mögliche Verlangsamung der Krankheitsprogression.
  • Erythropoetin (EPO, experimentell)
    • Wirkung: Könnte die Frataxin-Expression erhöhen.
    • Status: Noch nicht standardmäßig etabliert.

3. Symptomatische Behandlung

• • Spastik & Muskelsteifigkeit
    Medikamente zur Muskelrelaxation:
    • Backofen
    • Tizanidin
    • oder Botulinumtoxin
      

• • Koordinationsstörungen & Tremor
    Je nach Symptomen können folgende Medikamente überlegt werden:
    • Gabapentin
    • Clonazepam
    • Betablocker (z. B. Propranolol)

  • Kardiomyopathie
    zur Behandlung von Herzbeteiligung:
    • ACE-Hemmer
    • Betablocker
    • Diuretika
  • Diabetes mellitus (falls vorhanden)
    • Standardtherapie mit oralen Antidiabetika oder Insulin.

Es gibt laufende Forschungen zu Gentherapie und Frataxin-Ersatztherapie, aber diese sind noch nicht als Standardtherapie verfügbar.

Hier noch die aktuelle Datenlage (März 2025) zur Fataxin-Ersatztherapie:

Frataxin-Ersatztherapie ist derzeit nicht als Standardtherapie verfügbar, befindet sich aber in der klinischen Entwicklung. Es gibt mehrere vielversprechende Ansätze, die untersucht werden:

1. Protein-Substitutionstherapie (Direkte Frataxin-Gabe)

• • CTI-1601 (Larimar Therapeutics)
    • Ein rekombinantes Frataxin-Protein, das mithilfe einer speziellen Peptid-Technologie in die Mitochondrien transportiert wird.
    • Status:
      • Phase-1-Studien zeigten eine Erhöhung des Frataxin-Spiegels.
      • FDA hat die Studie 2021 pausiert, aber 2023 wurde die Entwicklung wieder aufgenommen.
      • Noch nicht zugelassen.

2. Genersatztherapie

• • Vatiquinon (PTC743, PTC Therapeutics)
    • Ziel: Reduktion von oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion.
    • Status:
      • Phase-3-Studien wurden durchgeführt, aber die Ergebnisse waren gemischt.
  • AAV-basierte Gentherapie (Preklinisch)
    • Mehrere Unternehmen (z. B. Voyager Therapeutics) erforschen virale Vektoren (AAV), um das FXN-Gen in Zellen einzuschleusen und Frataxin direkt herzustellen.
    • Status:
      • Bisher noch keine klinische Anwendung.

Kurz gesagt:  Es gibt noch keine zugelassene Frataxin-Ersatztherapie. CTI-1601 ist der vielversprechendste Kandidat, aber noch in der Studienphase. Gentherapie befindet sich größtenteils in der präklinischen Forschung.

Letzte Aktualisierung 25.3.2025